文/輔仁大學醫學院院長 葉炳強教授

一、臨床案例
案例一
       55歲張女士原來在外商銀行上班，因左側乳癌合併週邊的腋下淋巴腺部分轉移。在接受乳癌手術後第二年開始，從假日農夫進階成常態性農夫，把原來銀行工作辭掉，但幾個月後右手開始麻木，從右邊大拇指、食指及中指末端，每天早上起床右手麻、脹及痛醒。因曾經在乳癌「先導性化學治療」(neoadjuvant chemotherapy)使用過紫杉醇類的藥物，而擔心是藥物引起的週邊神經傷害而非常憂心。後來經過診治後，建議他把農作放下，休息一段時間後得到很好的改善，經診斷為工作過勞的「媽媽手」，與所謂化療用藥引起的神經病變一點關係都沒有。

案例二
       68歲女性，過去病史有第二型糖尿病，約治療十年，但用藥及運動並不規則，體重約比標準超過10公斤，糖化血色素平均在8.0左右(正常為6.0以下)，左側乳癌第三期接受手術，腋下淋巴腺發現多處轉移。術後接受「輔助化學治療」(adjuvant chemotherapy)，包含紫杉醇類藥物。
       在治療過程中，先感覺下肢腳趾尖開始麻且整天都有針刺感、麻感，並沒有因為休息或泡溫水而有所改善。幾週後進展到整個腳掌都有麻木感，而且慢慢往腳踝上升，兩腳感覺對稱，類似穿上一對短襪的感覺。血液腫瘤科的醫師因此轉介病人到神經科門診，病人漸漸感覺雙手指也出現麻木感，而且往手掌及手背蔓延。經診斷為化學藥物引起的週邊神經病變(Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy，以下簡稱CIPN)。
 
二、何謂週邊神經病變？
神經系統以位置及功能簡分為中樞及週邊兩大神經系統，
中樞神經系統包括大腦、小腦、腦幹及脊髓神經，可以比喻成我們的中央政府，負責感覺神經訊息的統整及分析，聯繫運動神經中樞經過修飾後，從中樞出發到週邊運動神經刺激肌肉的運動，所以週邊神經就是我們的地方單位，所有肢體的末梢均同時包含感覺神經，收集環境資訊，以及支配肌肉的運動神經。
       雖然週邊神經包含感覺與運動神經的纖維，但兩者對藥物毒性傷害的敏感度很不一樣，感覺神經較運動神經敏感，尤其以負責溫度及痛覺的小神經最為敏感，易受傷害。因此有一些藥物就會經過全身循環而滲透到神經末稍而產生毒性，傷害到週邊神經的功能，我們稱為週邊神經病變(Peripheral Neuropathy)。因化學治療藥物引起的傷害是全身性的，影響的神經是以最末端最遠處最先受到影響，就如上述案例二症狀，最先出現在腳趾，慢慢往腳掌、小腿方向發展，此時手指末梢也會出現症狀，所以有人形容病人的手腳麻木像「穿襪子」、戴「手套」般分佈。症狀主要有麻木(針刺痛感、燒燙感、螞蟻麻癢感，麻木無感覺…等)，較厲害的會有刀割、抽痛、走路不穩等感覺症狀，運動方面可能有指力、握力變差，如拿筆、筷子、手機會掉、拿拖鞋會掉落、不能快步走…等，更嚴重則會肌肉萎縮。
       一般而言，化療藥物引起的週邊神經病變以感覺神經病變為多，而使用在乳癌治療的藥物中，有不少具有神經毒性，在治療的過程中，當然第一要務是癌細胞的清除或控制，如果不能避免而發生神經病變等副作用，我們該如何面對，個人就以神經專科醫師的立場和各位分享這一個專題。

三、乳癌常用藥物
       乳癌常用的藥物可以分成三大類(一)標靶藥物；(二)賀爾蒙類藥物及(三)化學治療藥物，其中以化學治療藥物產生神經病變較多而稍作介紹。
 
       泛屬化療常見之骨髓抑制白血球下降，經常發生於化療後之7至14天，此時容易發燒、感染，化療期間應配合醫師抽血監測。以下是乳癌常用的幾類藥：

表一 乳癌常用化療藥物

藥名	治療標的	副作用
商品名:Adriamycin艾黴素，俗稱小紅莓 Doxorubicin	常用於手術前或手術後的化療處方，以減少疾病復發	注射後24至48小時，尿液會變紅色，易掉髮，容易有心臟毒性，臨床醫師將會定期監測心臟功能，若有腳腫或走路易喘之現象，應儘速告知主治醫師。
商品名: Pharmorubicin 泛艾黴素，俗稱第二代小紅莓 Epirubicin	屬於乳癌最基礎使用之化療藥物	雖較Doxorubicin 安全，但同樣易有心臟毒性，且有終身劑量限制，監測心臟功能也很重要。
商品名:Lipo-Dox 利得Liposomal doxorubicin		較不常發生落髮、心臟受損或嘔吐的副作用，但較常發生手腳皮膚顏色變深或起水泡的副作用。
商品名: Taxol 汰癌勝，俗稱太平洋紫杉醇 Paclitaxel	荷爾蒙受體陰性且腋下淋巴結轉移之乳癌患者	包含水腫(21%)、掉髮(五成以上)、末梢神經病變(四成以上)。
商品名: Taxotere，剋癌易，俗稱歐洲紫杉醇 Docetaxel	腋下淋巴結陽性之乳癌患者於術前或術後使用	副作用包含掉髮、骨髓抑制、虛弱、口腔發炎等等。

其他諸如Vinorelbine (溫諾平)、Eribulin (賀樂維， 需事前申請)、Gemcitabine (健擇)、Capecitabine (截瘤達) 等等，在符合健保規範下，幾乎都不需要自費使用。

四、引起週邊神經病變(CIPN)常見藥物
       化療藥物中以鉑金類藥物（platinum drugs包含cisplatin、carboplatin、oxaliplatin）、紫杉醇（taxane 包含paclitaxel、docetaxel）以及長春花鹼（vinca alkaloids包含vincristine、vinblastine、vinorelbine）較容易引發週邊神經病變；其他乳癌用藥中最可能導致CIPN的化療藥物包括：Halaven 賀樂維 (eribulin) 、Navelbine 溫諾平(vinorelbine)，乳腺癌的標靶治療藥物也可能導致神經病變：Tecentriq 癌自禦(atezolizumab)、Margenza（margetuximab-cmkb）(*台灣尚未上市)。

表二 化學治療產生週邊神經病變(CIPN)之主要治療疾病及症狀

藥物類型	藥物名稱 (化學名稱)	常用治療疾病	週邊神經病變(CIPN)症狀
鉑金類藥物	Cisplatin carboplatin (Paraplatin)	乳癌 頭頸癌 大腸癌	Cisplatin的神經毒性通常在累積超過400mg/m2時會有週邊神經病變，可能機轉為背根神經節的神經元DNA受損。 影響的部位通常由下肢開始，以四肢的感覺異常麻痛為主，深部肌腱反射會消失，步態會不穩，有時病患會表示有如被電電到的感覺。
	Oxaliplatin		Oxaliplatin通常於累積超過540mg/m2時，會產生持續性的神經毒性。 症狀約有一半左右的病患於停藥一年後恢復正常，但仍有一部份的病患無法恢復。
紫杉醇類藥物	Taxol (Paclitaxel)	卵巢癌 乳癌 頭頸癌	會感覺手腳皮膚異常敏感及疼痛。 發生急性嚴重神經副作用的病患多為單次接受較高劑量或同時併用鉑類（platinum）藥物的患者，紫杉醇類傷害神經機轉為影響神經軸突與去髓鞘化，和粒線體受傷。 通常於每次輸注後24至48小時最顯著，通常需一星期才能緩解。 易發生神經病變的危險因子包括較高的紫杉醇累積劑量、注射藥物的時間過快、之前接受過其他種類化學藥物治療等。
	Taxotere (docetaxel)
	Abraxane (albumin-bound or nab-paclitaxel)
長春花生物鹼	Vincristine (Oncovin, Vincasar PES, Vincrex)	乳癌 肺癌	常造成的神經病變以感覺神經病變（麻、痛等）為主，累積劑量超過30mg，則神經毒性將十分顯著。 早期的症狀以肢端麻木或疼痛來表現，嚴重則發生肌肉的無力及異常抽筋現象。 有糖尿病的病患身上更易發生且病變程度也較嚴重。
	Oncovin
	Navelbine (vinorelbine)
Halichondrin B異構物類	HALAVEN (eribulin)	乳癌	手腳麻木、刺痛或灼熱。 最常導致停止 HALAVEN®治療之毒性為週邊神經病變 (5%患者；24/503)。 有 5%患者(26/503)發生神經病變持續超過 1 年。 22%患者(109/503)發展出新的或惡化的神經病變，且於追蹤期間未恢復。

五、週邊神經病變(CIPN)藥物治療及非藥物治療
       CIPN的發生與否與化學治療使用的劑量及時間有絕對的關係，大部分在停用後都會有進步或緩解（但也有少數例外），其他的危險因子包括年齡、共病（特別是否有控制不良的糖尿病），基因（體質）及肥胖等因素。
       在發生CIPN症狀出現後，有下列幾項預防及治療的建議，部分參考美國臨床腫瘤醫學會(2020年)的指引。

1. 立即與原化療的醫師討論治療計劃，是否繼續治療或停止某些藥物。
2. 目前較有臨床證據可減緩(CIPN)的症狀藥物是Duloxetine(是一種血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑，原是一種抗憂鬱藥物，能增加神經傳導物質，可治療神經性疼痛。
3. 其他藥物的證據或實驗資料都不足夠，包括抗癲癇止痛藥、其他三環類抗憂鬱藥，非類固醇止痛藥、局部麻醉藥、維他命或末梢循環等藥物，但仍然可以嘗試使用。
4. 非藥物治療部分，由於CIPN屬於痙攣麻木的症狀，部分輔助療法都可以合併嘗試，但治療證據不強，並非每個個案都有效，而且往往只有不具臨床意義的進步程度，患者必須和原治療的醫師討論，避免花錢傷身。

六、週邊神經病變(CIPN)生活注意事項
       當您有上述週邊神經麻痺的症狀，需注意預防相關的意外發生，以下是對生活安全的建議：

1. 小心處理尖銳物體，以免意外割傷自己。
2. 移動時要小心，慢慢走，如果有扶手，請使用扶手。
3. 在浴缸或淋浴間放置防滑浴墊，以免跌倒。
4. 將您經常行走的區域保持空曠乾淨，例如減少地毯、繩索、玩具和其他雜物，避免絆倒和跌倒的風險。
5. 考慮使用拐杖讓自己更穩。
6. 盡可能穿上合適的鞋或拖鞋，以保護您的腳免避受傷。
7. 用溫度計檢查水溫或戴上手套，以免在洗澡或清潔時燙傷自己。
8. 有充足的休息。
9. 尋找專為神經性疼痛患者設計的物理治療或鍛鍊計劃。
10. 考慮其他療法，例如針灸和按摩，來幫助刺激和恢復神經知覺。
11. 如果您的症狀嚴重或持續時間較長，請諮詢您的醫生是否轉診至神經內科或疼痛科門診。

七、結論
       藥理學教科書的一句名言：「藥是毒品」，所有藥物都有不同的副作用，在癌症治療的過程，為了有效的清除癌細胞，避免復發、延長活存時間，適當的抗癌藥物治療是「必要之惡」，如何取得一個平衡點，除了適合的藥物選擇之外，「醫病溝通」也是一個重要的關鍵，才能取得有效而可以接受的治療方案。
 
※參考資料

1. 振興醫院(外科部．乳房外科)

https://sub.chgh.org.tw/surgical_oncology/news_oncology/news_0029.html

2. Breastcancer.org.

https://www.breastcancer.org/treatment-side-effects/neuropathy

3. 陳政圻、賴思帆（2021），化學治療引起周邊神經病變，藥學期刊 148冊，37期第3篇。https://jtp.taiwan-pharma.org.tw/148/005.html
4. Charles L Loprinzi et al. (2020). Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020 Oct 1;38(28):3325-3348. doi: 10.1200/JCO.20.01399. Epub 2020 Jul 14.
4. 圖片來源https://repositorio.pucrs.br/dspace/bitstream/10923/19803/2/Taxaneinduced_neurotoxicity_pathophysiology_and_therapeutic_perspectives.pdf

致謝：
全文的完成非常感謝陳亭君小姐(輔大醫學院院長助理)大力協助文獻搜尋、文字整理及意見提供。
本文的完成同時獻給康泰基金會40週年慶及乳癌組成立29年。

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葉炳強醫師
現任輔仁大學醫學系教授兼醫學院院長、天主教耕莘醫院神經科顧問醫師，
主要研究及臨床工作領域為臨床神經醫學、腦血管疾病與腦中風之診療、失智症的醫療照顧推動等；
同時也十分關注醫學教育、醫學人文等教育工作，
目前亦為康泰醫學教育基金會董事長。