文/輔大醫院一般外科 𡍼昭江主任
荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子受體第二型(簡稱HER2)陰性的乳癌俗稱「管腔型乳癌」，約占所有乳癌的六至七成，這類的早期乳癌治療多以手術為主，依患者分期及臨床狀況給予化學或放射線治療，再搭配五至十年的抗荷爾蒙藥物。很多病友以為停止荷爾蒙治療後就可以擺脫癌症的威脅，然而，研究顯示荷爾蒙受體陽性病患在停止抗荷爾蒙藥物後的五至二十年間，依期別不同有一成至四成的病患會復發。
乳癌標靶藥物在過去20年間有重大的進展但大都針對HER2陽性，最著名的標靶藥物為賀癌平(Herceptin)及賀疾妥(Perjeta)。當荷爾蒙受體陽性/HER2陰性患者初次診斷時已是局部嚴重晚期甚至有遠端器官轉移，或者這類病患先前已接受過完整化學治療，卻在接受抗荷爾蒙治療或已經停止抗荷爾蒙藥物後發現有遠端轉移時，對於先前已接受過化療或日常體能狀態不佳的病人在傳統化療及其他抗荷爾蒙藥物以外的藥物選擇相當有限，這幾年終於也有針對管腔型乳癌的標靶藥物誕生。
認識CDK 4/6抑制劑
細胞成長是透過細胞週期分裂成兩個細胞，正常細胞會受到嚴格的管控，但腫瘤細胞像雜草一樣失去控制，不斷增殖，細胞週期蛋白依賴型激酶(簡稱CDK)則是控制細胞週期進行的鑰匙，抑制CDK 能使細胞生長停滯進而凋亡，
醫界早於1990年代就開始發展CDK抑制劑，但早年藥物效力不佳及副作用太大無法進一步使用。後來在乳癌細胞株中發現Cyclin D1 (週期蛋白D1)有過度表現及CDK4/6 活性增加的現象，選擇性CDK4/6抑制劑在藥物效力及副作用上亦有明顯改善，於是有更多藥廠投入研發並進行臨床試驗。
2015年美國FDA 根據臨床試驗PALOMA-1結果首次核准通過輝瑞藥廠的CDK4/6抑制劑，在2017年FDA 又根據臨床試驗Monalessa-2及MONARCH 1及2通過諾華及禮來兩家藥廠的CDK4/6抑制劑。這些臨床試驗在初期已證實CDK4/6抑制劑合併不同的抗荷爾蒙療法針對荷爾蒙陽性/HER2陰性的轉移性乳癌，可有效延長疾病無惡化存活期平均可達2年以上。而後續追蹤更證實CDK4/6抑制劑合併抗荷爾蒙療法可提升整體存活時間超過5年，相較對照組提升超過一年的存活時間，這也是CDK4/6抑制劑聯合荷爾蒙療法在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期或轉移乳癌治療上有實證突破5年存活期。美國國家癌症資訊網(NCCN)目前建議荷爾蒙陽性/HER2陰性乳癌在局部復發無法切除或有遠端轉移情況下可使用CDK4/6抑制劑，作為停經後婦女或有進行卵巢功能抑制的停經前婦女為第一線藥物。健保則於2019年10月起開始給付CDK 4/6抑制劑做為停經後荷爾蒙陽性/HER2陰性婦女發生遠端轉移後之全身性藥物治療。
目前在台灣一共有三種CDK 4/6抑制劑，palbociclib(商品名Ibrance，愛乳適)，ribociclib(商品名Kisqali，擊癌利)，以及abemaciclib(商品名Verzenio，捷癌寧)。這三者雖然建議劑量及副作用有些不同外，在體能、情緒狀況、疼痛、噁心嘔吐等副作用上，CDK4/6抑制劑相較傳統化療為低，最重要是皆為口服劑型可以兼顧病患服藥順從性、療效及生活品質。荷爾蒙受體陽性／HER2 受體陰性的乳癌相對其他類乳癌，被認為是侵襲性較低、預後較佳。但這類乳癌患者如果有淋巴結轉移，或具有其它高風險特徵，日後復發的機率相對比較高，能否跳脫過去傳統的抗荷爾蒙治療思維加入新的治療來減少這類病患日後的復發？前面提到的CDK4/6 抑制劑除了轉移性乳癌外是否在早期乳癌術後輔助治療上也有角色？
根據3期monarchE臨床試驗比較abemaciclib合併傳統抗荷爾蒙藥物（泰莫西芬或是芳香環酶抑制劑）及單用抗荷爾蒙藥物用於荷爾蒙受體陽性/HER-2受體陰性但有高復發風險的早期乳癌患者的術後輔助治療，這裡高復發風險指的是術後腋下淋巴腺大於等於4顆以上為陽性，或腋下淋巴腺陽性數目1~3顆且符合兩個條件之一：腫瘤大於5 cm或腫瘤分化程度為第3級，且具高細胞分裂指數Ki-67≥20%。研究分析顯示，在手術、化療/或放療後，持續2年的abemaciclib合併抗荷爾蒙藥物治療，與荷爾蒙治療的單藥相比，顯著提高了無侵襲性疾病存活期(復發風險降低約37%)。基於上述結果美國FDA於2021年11月通過abemaciclib 為第一個CDK4/6抑制劑用於早期乳癌術後輔助治療，目前建議劑量為每日兩次，持續2年並搭配抗荷爾蒙藥物。可惜abemaciclib 於早期乳癌術後輔助治療目前健保並不給付需自費使用，另外，病患要注意的是CDK4/6抑制劑仍有類似傳統化療的副作用如嗜中性白血球下降、貧血、肝功能異常、腹瀉及疲倦等等，建議病患使用前多與主治醫師溝通，也期待將來有更多不論是抗荷爾蒙藥物或標靶藥物可應用在荷爾蒙受體陽性／HER2 陰性早期乳癌的輔助性治療。
塗昭江 醫師
現職：
輔大醫院一般外科主任
輔大醫學系助理教授
勇源輔大乳癌基金會執行長
學歷：
台北醫學大學臨床醫學研究所博士
高雄醫學大學醫學系
專長：
乳癌防治
乳房微創手術
乳房疾病診斷及治療