文/輔大醫院一般外科 𡍼昭江主任
關於HER2陽性乳癌
乳癌長年高居台灣女性癌症發生率第一名，每年新增約一萬六千名的新病人。目前已知乳癌可分為四個亞型，其中有一型乳癌細胞的人類表皮生長因子受體第二型(Human epidermal growth factor receptor 2，俗稱HER2)基因過度表現時會使細胞膜上帶有大量的HER2蛋白，這些蛋白可以透過自我激活或與其他型受體的接受體接合後造成下游訊息傳遞路徑被活化，導致腫瘤細胞不斷增生，早期發現這些具HER2基因過度表現的乳癌病人相較於其他亞型對化療治療反應不佳，日後也有較高的復發及轉移可能。
隨著分子生物學及基因體學的快速進展，有別於傳統化療無差別攻擊腫瘤細胞及正常細胞，針對腫瘤細胞上特定標的作為攻擊目標的標靶治療應運而生，可以減少傷害正常細胞，當今已成為乳癌治療的主流之一。Trastuzumab（商品名：賀癌平，Herceptin）是第一個抗HER2的單株抗體
，二十多年來所累積的真實世界數據證實接受抗HER2標靶藥物合併化療藥物的確可以延長HER2陽性轉移性乳癌患者的存活期並減緩疾病惡化，台灣於2002年開始通過健保給付於轉移性乳癌病患，於2010年核准通過使用於早期乳癌，有效降低復發率。之後有Pertuzumab(商品名:賀疾妥，Perjeta）上市，也是單株抗體，但標靶作用位置和賀癌平不同，以及TDM-1(商品名:賀癌寧，Kadcyla），與前述兩個藥物稍有不同，TDM-1是一種抗體-藥物複合體，簡單來說是賀癌平加一個化療藥物（DM1）的複合體，目前健保有條件給付上述三種標靶藥物，而條件之一皆為具HER2過度表現(免疫組織化學染色法IHC:3+或螢光原位雜交技術FISH+)乳癌病患。
抗體藥物複合體(Antibody-drug conjugates, ADCs)藥物
即使接受過完整治療，有近三成的早期HER2陽性乳癌患者有復發可能，在次世代基因定序技術及生物製劑研發快速進展之下，將單株抗體藉由連接子與傳統化療的細胞毒殺小分子藥物結合而製成「抗體藥物複合體」，可謂是標靶藥物的2.0版，ADC的優勢在於其高度特異性的
靶向治療效果。利用單株抗體辨識與結合到腫瘤細胞表面的特異抗原，使ADC能夠對腫瘤細胞進行精準攻擊，同時減少對正常細胞的影響。
另一個優勢是ADC可以提高細胞毒殺藥物在腫瘤組織中的濃度。傳統的化療藥物因無專一性會對正常組織的損害和不良反應。而ADC的靶向治療可以使藥物準確地傳遞到腫瘤細胞上，相對提高局部藥物濃度，可減少投與藥物劑量因此減少藥物全身副作用的機率，而第一個抗HER2的ADC是TDM-1，目前使用治療HER2 陽性、或之前接受過trastuzumab的轉移性乳癌病人。
關於HER2弱陽性乳癌的治療
現今關於HER2陽性乳癌的治療重心大多在強陽性也就是(IHC3+或 FISH+)乳癌，如何決定乳癌腫瘤上HER2表現的強度？首先，病理科醫師將乳癌患者的病理標本利用免疫組織化學染色（IHC）強弱判定腫瘤細胞上的HER2蛋白量，依其表現量從低到高，IHC分為「0、1+、2+、3+」等4種結果。其中，只有3+的患者，或是IHC為2+再經螢光檢驗法(FISH)檢測為陽性的患者，這類HER2強陽性的病患約占所有乳癌病人的15%~20%才適用目前抗HER2標靶藥物。
關於那些HER2表現量不夠高的乳癌患者，例如IHC檢測只有1+，或是IHC檢測是2+但FISH檢測陰性，這類HER2弱陽性（HER2-low）目前不視為HER2陽性而不適用抗HER2標靶藥物。治療上，過去這類HER2弱陽性患者並沒有針對HER2進行標靶治療而是依據荷爾蒙陽性與否、PD-L1的表現量是否夠高以及有無BRCA基因變異等，來選擇化療、免疫治療或內分泌治療，約有6成左右的乳癌患者屬於「HER2弱陽性乳癌」。
關於ENHERTU
Trastuzumab deruxtecan(商品名: 優赫得，ENHERTU)是新一代的抗HER2的ADC，透過結合HER2受體，使ENHERTU進入腫瘤細胞內部，然後在細胞質中釋放細胞毒性物質DXd。DXd可以抑制腫瘤細胞增生進而凋亡，同時最大程度地減少對正常組織的損害。
在臨床試驗DESTINY-Breast01中，ENHERTU在轉移性HER2陽性乳癌的治療中顯示出令人印象深刻的療效，此試驗納入先前至少接受過兩線或以上HER2 Targeting治療仍惡化的轉移性HER2陽性乳癌患者，結果顯示藥物客觀反應率高達60.9%，
無惡化存活期中位數為16.4個月，因此美國FDA於2019年底核准ENHERTU用於已接受過2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽性轉移性乳癌成人患者，ENHERTU另一個優勢在於能夠穿越血腦屏障，達到中樞神經系統。
腦部轉移是乳癌患者常見遠端轉移部位，傳統治療方法不論是手術、放射線治療或化療對癌症腦部轉移治療上有其限制，在臨床試驗DESTINY-Breast01中結果顯示，在有腦部轉移且接受過治療乳癌病患接受ENHERTU下，客觀反應率達58.3%，無惡化存活期中位數為18.1個月，對於HER2陽性腦部轉移乳癌病患ENHERTU提供一個好的治療選擇。
後續第三期臨床試驗DESTINY-Brease03中，ENHERTU在轉移性HER2陽性乳癌第二線治療中無惡化存活期、疾病反應率都明顯優於T-DM1，對於HER2弱陽性乳癌病患，ENHERTU也有其治療角色，第三期臨床試驗DESTINY-Brease04中，以無法切除或轉移性HER2弱陽性乳癌病患為對象，其中有約九成為荷爾蒙受體為陽性，一成病人荷爾蒙受體為陰性，結果發現與化療相比，接受ENHERTU將荷爾蒙陽性及荷爾蒙陰性的 HER2弱陽性乳癌患者的疾病進展或死亡風險降低 50%，HER2弱陽性乳癌患者在接受ENHERTU下總體存活期(OS)為23.4個月，優於接受化療患者的16.8個月，美國FDA於2022年09月核准使用於HER2弱陽性乳癌患者。
總結，ENHERTU為新一代的ADC受到各方矚目，在HER2陽性乳癌治療上有極優異的療效，而原本不適用抗HER2標靶藥物的HER2弱陽性乳癌患者也多了一項新選擇，ENHERTU獲得台灣衛福部核准的適應症為單獨使用於具有無法切除或轉移性HER2陽性乳癌，且曾於以下狀況接受過抗HER2療程的成人病人，1.轉移性癌症治療，或2.術前或術後輔助治療，且於治療期間或完成治療後6個月內癌症復發，可惜目前ENHERTU需自費使用，所費不貲，建議病患使用前多跟主治醫師討論。
【作者介紹】
𡍼昭江主任
現職：
- 輔大醫院一般外科主任
- 輔大醫學系助理教授
- 勇源輔大乳癌基金會執行長
學歷：
- 台北醫學大學臨床醫學研究所博士
- 高雄醫學大學醫學系
專長：