文/ 台灣乳房醫學會副秘書長 黃其晟

       三陰性乳癌指雌激素受體(estrogen receptor，ER)，黃體素受體(progesterone receptor，PR)，與人類上皮生長因子第二型受體(human epidermal growth factor receptor II, HER2)皆不表現的乳癌，約佔所有乳癌15%左右，三陰性乳癌有好發年齡低、侵襲力高、預後不佳等特徵，因此很多病友對三陰性乳癌是聞之色變。在臨床治療上，對三陰性乳癌的輔助治療，無論腋下淋巴轉移與否，一律都施予小紅莓與紫杉醇兩線的化療藥物，以降低復發轉移的風險。與荷爾蒙受體陽性或HER2陽性乳癌相比，三陰性乳癌在輔助治療的選擇上，少了荷爾蒙調節治療與標靶藥物這兩項得力的武器，以至於在輔助治療或是復發轉移治療的選擇上，都依賴化學治療，也因此治療效果受限且副作用強，但隨著PARP(poly ADP ribose polymerase)抑制劑在轉移性乳癌的核准上市，這一情形將有所轉變。

       甚麼是PARP抑制劑呢？PARP是修復DNA單股斷裂(SSB)的關鍵蛋白質，當PARP的功能被PARP抑制劑限制時，癌細胞在生長複製時，DNA單股斷裂將無法修復而轉變為雙股斷裂(DSB)，此時就要依賴同源重組修復(HRR)這個機制進行修補，若病人本身有生殖系(germline)BRCA基因突變時，此時HRR亦不能發揮作用，就在PARP抑制劑與病人本身BRCA突變同時存在的情形下，對癌細胞產生合成致死(synthetic lethality)的效果使腫瘤凋亡。因此，BRCA基因突變的存在，是PARP抑制劑產生效用的必要條件。那麼在乳癌中，BRCA基因有缺陷的比例是多少呢？在三陰性乳癌中約17%，而在荷爾蒙受體陽性且HER2陰性的腫瘤中則佔了6%。這樣的比例並不算高，但對三陰性乳癌來說，若能藉由基因檢測找出對PARP抑制劑有反應的族群，做為化療的替代方案，確實對轉移性三陰性乳癌的病患開了一扇窗，有效的減緩疾病的進展並改善病人的生活品質。

       PARP抑制劑最早是應用在同樣有BRCA突變的卵巢癌，那PARP抑制劑在乳癌的療效又是如何？根據OlympiAD第三期臨床試驗，招募BRCA基因突變的轉移性乳癌病人三百多名，結果顯示PARP抑制劑Olaparib(商品名lynparza)相對於化療，能將疾病無惡化存活期(progress free survival)從4.2個月延長至7個月，且客觀反應率(objective response rate)達到化療組的2倍。在更進一步分析疾病無惡化存活期資料，發現Olaparib相較於化療，能顯著延長病情再次惡化的時間(PFS2)中位數達3.9個月，降低43%的惡化風險，證實Olaparib的治療效益能延伸到首次病情惡化之後。此外三陰性乳癌患者若在轉移後未曾接受過化療，直接使用Olaparib當作轉移後第一線的治療方式，則能延長8個月的整體存活期，不可不謂三陰性乳癌治療上的一大進展。
 
       在安全性方面，口服Olaparib相較於化療，明顯降低白血球低下的副作用，同時不會有掉髮的現象，能讓病人有較佳的生活品質。
 
       雖然三陰性乳癌讓人聞風喪膽，但BRCA 基因檢測與PARP 抑制劑治療策略的發展，為BRCA 基因突變的三陰性乳癌帶來新的治療契機，PARP 抑制劑成為醫師治療轉移性三陰性乳癌藥物選擇上的一大利器，也期待PARP抑制劑除了在已轉移的晚期乳癌外，能在未轉移的三陰性早期乳癌輔助治療上，也能扮演更重要的角色，讓三陰性乳癌的病友有更多副作用少且療效好的選擇，改善乳癌治療的預後，讓我們繼續等待更多PARP抑制劑臨床試驗的結果，在不久的將來一一出現。